腎病在2014：新進(jìn)展、新證據(jù)

　　■腎血管疾病及高血壓診療進(jìn)展

　　腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)在頑固性高血壓治療中的價值

　　2009年，由澳大利亞莫納什大學(xué)克魯姆(H.Krum)教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊發(fā)布了SYMPLICITY HTN-1的初期研究結(jié)果，這項(xiàng)開創(chuàng)性的隊列研究首次通過臨床試驗(yàn)的方式肯定了腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)對頑固性高血壓患者的降壓療效。

　　由此，腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)引起了人們極大的關(guān)注，并被作為頑固性高血壓治療的希望，而一度成為降壓藥物治療無效的頑固性高血壓患者的重要治療策略。然而，該療法的長期有效性及安全性并未獲得足夠的證據(jù)證實(shí)。

　　腎交感神經(jīng)射頻消融有效?

　　H.Krum教授帶領(lǐng)的多國研究團(tuán)隊在SYMPLICITY HTN-1原有1年隨訪期的基礎(chǔ)上進(jìn)一步延長隨訪觀察，并于2014年2月在《柳葉刀》(Lancet)雜志上發(fā)布了SYMPLICITY HTN-1的后續(xù)研究結(jié)果。

　　在這項(xiàng)終長達(dá)3年的多中心隊列研究中，共納入153例嚴(yán)重的頑固性高血壓患者(診室收縮壓≥160mmHg，同時服用三種及以上降壓藥)且估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)≥45ml/(min?1.73m2)，所有患者均接受腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，經(jīng)過長達(dá)36個月的隨訪，血壓下降幅度超過10mmHg的患者比例由術(shù)后第1個月時的69%逐步上升至術(shù)后第36個月時的93%(圖1);患者診室收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)均顯著下降[ΔSBP：-32.0mmHg，95%可信區(qū)間(CI)-35.7~-28.2;ΔDBP：-14.4mmHg，95%CI-16.9~-11.9];在隨訪過程中，未觀察到與腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

　　SYMPLICITY HTN-1的后續(xù)研究提示，腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)可持續(xù)降低頑固性高血壓患者的診室血壓，且安全性良好。

　　盡管SYMPLICITY HTN-1的終研究結(jié)果令人鼓舞，但該隊列研究缺少對患者動態(tài)血壓的評價且樣本量偏小，加之試驗(yàn)設(shè)計上未設(shè)對照、未采用盲法，SYMPLICITY HTN-1結(jié)果的可靠性備受質(zhì)疑。

　　腎交感神經(jīng)射頻消融無效?

　　僅僅兩個月之后，2014年4月，來自美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的巴特(DL.Bhatt)帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(N Engl JMed)上發(fā)表了首個關(guān)于腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)治療頑固性高血壓的單盲、隨機(jī)、假手術(shù)對照試驗(yàn)(SYMPLICITY HTN-3研究)的研究結(jié)果。

　　該研究共計納入了535例嚴(yán)重的頑固性高血壓患者(診室收縮壓≥160mmHg，同時服用三種及以上降壓藥)，隨機(jī)分入腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)組及假手術(shù)對照(腎動脈造影術(shù))組。經(jīng)過6個月的隨訪，兩組患者的血壓較基線均有顯著下降(P<0.001)。然而將腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)組與假手術(shù)對照組相比較，無論是診室收縮壓平均下降幅度(-2.39mmHg，95%CI-6.89～-2.12，P=0.26)，還是24小時動態(tài)收縮壓平均下降幅度(-1.96mmHg，95%CI-4.97～-1.06，P=0.98)，兩組間均無顯著差異(圖2)。

　　SYMPLICITY HTN-3研究提示，與假手術(shù)對照相比，腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)并不能顯著降低頑固性高血壓患者的收縮壓。

　　這一結(jié)論與之前SYMPLICITYHTN-1研究中觀察到的腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)具有的顯著而持久的降壓作用形成了鮮明的對比。

　　由于SYMPLICITY HTN-3研究首次采用了盲法及假手術(shù)對照，該項(xiàng)研究對腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)在頑固性高血壓患者中的療效提出了有力的質(zhì)疑。然而也有學(xué)者提出，SYMPLICITYHTN-3的陰性結(jié)論也可能是由于試驗(yàn)組中射頻消融不完全或者是無效的射頻消融所導(dǎo)致的。

　　腎交感神經(jīng)射頻消融是否有效的爭議仍在繼續(xù)

　　由于目前還缺乏評價腎臟去交感神經(jīng)化的可靠標(biāo)志物，因此腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)后尚無法準(zhǔn)確判斷手術(shù)是否完全阻斷了腎交感神經(jīng)。此外，腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)是否存在一類佳獲益人群仍值得進(jìn)一步探討。

　　SYMPLICITY HTN-3研究使我們重新認(rèn)識了頑固性高血壓治療中的腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，然而，關(guān)于腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)降壓療效的爭論不應(yīng)該就此終止。腎動脈支架置入術(shù)與動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄(ARAS)

　　既往的隨機(jī)對照試驗(yàn)已證實(shí)，腎臟血管重建治療并不能為ARAS患者在血壓及腎功能方面帶來獲益。然而，并沒有研究直接證實(shí)腎臟血管重建治療對ARAS患者遠(yuǎn)期心血管及腎臟不良事件發(fā)生率的影響。

　　2014年1月，來自美國托萊多大學(xué)的庫珀(CJ.Cooper)及其研究團(tuán)隊在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(N Engl J Med)上發(fā)布了CORAL研究(Cardiovas cular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions Study)，這也是截至目前有關(guān)腎動脈支架置入術(shù)治療ARAS的大規(guī)模的多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)。

　　該研究共納入了947例重度ARAS伴高血壓或慢性腎臟病的患者[腎動脈重度狹窄定義為：腎動脈直徑減小80%～100%，或直徑減小60%～80%伴狹窄處收縮相壓力梯度≥20mmHg;高血壓定義為：收縮壓≥155mmHg且同時服用至少兩種降壓藥;慢性腎功能不全定義為：eGFR≤60ml/(min?1.73m2)]，隨機(jī)分配至支架置入聯(lián)合藥物治療組或單純藥物治療組，兩組均接受抗血小板治療，并嚴(yán)格按照美國第7版高血壓防治指南(JNC-7)及美國國家膽固醇教育計劃(NCEP)的標(biāo)準(zhǔn)控制血壓、血糖及血脂水平。主要研究終點(diǎn)為心血管或腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件，包括心血管或腎臟相關(guān)死亡、卒中、心梗、因充血性心力衰竭住院、腎功能惡化及需要永久性腎臟替代治療。

　　結(jié)果為，經(jīng)過平均43個月的隨訪，兩組間主要研究終點(diǎn)發(fā)生率無顯著差異[35.1%(試驗(yàn)組)對35.8%(對照組)，風(fēng)險比(HR)=0.94，95%CI0.76～1.17;P=0.58];主要研究終點(diǎn)中各個獨(dú)立臨床事件的發(fā)生率及全因死亡率亦無顯著差異;亞組分析顯示，在按性別、種族(黑人，非黑人)、是否合并糖尿病、是否存在腎臟全面缺血(雙側(cè)腎動脈直徑狹窄程度均超過60%，或孤立腎的腎動脈狹窄程度超過60%)劃分的四個主要亞組中，主要終點(diǎn)發(fā)生率在試驗(yàn)組與對照組之間同樣無顯著差異。CORAL研究提示，在嚴(yán)格藥物治療的基礎(chǔ)上，腎動脈支架置入術(shù)并不能在預(yù)防心血管及腎臟不良事件上為ARAS患者帶來獲益。

　　CORAL研究的陰性結(jié)論與之前的ASTRAL及STAR研究一致，但與ASTRAL及STAR研究中納入標(biāo)準(zhǔn)要求腎動脈狹窄程度≥40%相比，CORAL研究的納入標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格，其納入患者腎動脈狹窄程度≥60%，平均狹窄程度為73%。值得注意的是，CORAL研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，腎動脈支架置入術(shù)的療效在腎動脈狹窄程度≥80%的亞組與狹窄程度<80%的亞組間無顯著差異(P=0.66)。

　　盡管腎動脈支架置入術(shù)的療效令人失望，但CORAL研究的結(jié)果從一個側(cè)面提示，嚴(yán)格的藥物治療本身即能為ARAS患者帶來同樣的獲益，而藥物治療可能仍是目前此類患者主要的治療手段。關(guān)于腎動脈支架置入術(shù)在ARAS患者治療中的地位，需要明確腎動脈支架置入術(shù)的佳適宜人群，而這無疑是未來臨床試驗(yàn)所面臨的挑戰(zhàn)。