履險如夷之納米刀肝癌消融

《肝癌電子雜志》2015 年第 2 卷第 2 期

黃凱文(臺灣大學(xué)附設(shè)醫(yī)院癌癥微創(chuàng)介入治療中心 臺灣大學(xué)附設(shè)醫(yī)院外科部暨肝炎研究中心 臺灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)研究所，臺北 000222)

【摘要】目的 消融治療已成為肝癌的主要的治療工具之一，然而長在高危區(qū)域如膽管旁，仍然一直是治療死角，消融風(fēng)險極高且效果不佳。本研究將介紹不可逆電穿孔治療在此一領(lǐng)域的突破，并驗證根據(jù)此原理的納米刀治療，對膽管、血管旁肝癌的治療安全性及有效性。方法 臺大醫(yī)院于2011～2013 年收集 32 位肝癌病患，腫瘤均位于主要膽管及門脈旁5mm之內(nèi)，符合 BCLC 期之A期標準，但不適合手術(shù)。這些病人在全身麻醉之下，以超聲導(dǎo)引接受納米刀腫瘤消融，治療方法涵蓋經(jīng)皮穿刺(28人)，腹腔鏡下治療(2人)以及開腹消融(2人)，共治療 35顆腫瘤，其中肝細胞癌 32 顆，合并膽管細胞癌 2 顆，大腸癌肝轉(zhuǎn)移1顆，腫瘤平均大小為2.2cm，使用探針數(shù)量為2～5 針。結(jié)果 病人術(shù)后平均隨訪 22個月(14～-32個月)，消融區(qū)鄰近血管膽管均無損傷，其中12顆腫瘤同時貼近膽囊，15顆貼近胃腸道，術(shù)后也未見膽囊或胃腸道并發(fā)癥，共發(fā)生其他并發(fā)癥兩例(6.2%)，完全消融率91.4%，局部復(fù)發(fā)率為6.2%，無惡化存活期為20.8個月(14～32個月)，隨訪期間無人死亡。

結(jié)論 本臨床試驗為亞太地區(qū)最早有系統(tǒng)的前瞻性納米刀肝癌臨床研究，結(jié)果證實不管是經(jīng)皮、開腹或腔鏡下進行超聲導(dǎo)引納米刀治療，都不失為一個安全有效的方法，同時對于肝癌、膽管癌或是大腸癌的病例，在本研究中都證實納米刀有臨床的價值。

【關(guān)鍵詞】肝癌;不可逆電穿孔;消融;納米刀

1 介紹

消融治療由于兼具微創(chuàng)(mini-invasive)及根治(radical)兩大優(yōu)點，在近年已成為普世接受的主要肝癌療法 ^[1]，隨著微波凝固，多刀頭(multielectrodes)射頻等大范圍消融工具的開展，腫瘤消融的大小上限也逐漸擴大，治療時間日益縮短。在日本、中國臺灣等國家和地區(qū)，消融早已取代手術(shù)成為早期肝癌的最常用治療?？上М斈[瘤位于某些消融治療死角時，例如靠近膽管、腸胃、肝臟表面等高危區(qū)域，由于劇烈溫度改變會造成臟器損傷^[2]，又或是靠近血管處會降低消融效果^[3]，均成為了消融治療使用時的一個限制，這些民眾也因此被迫放棄有效的消融治療，殊為可惜。

有別于傳統(tǒng)冷熱消融，納米刀另辟蹊徑，運用了全新的治療原理：以多只細針導(dǎo)入的高壓電場在細胞膜表面產(chǎn)生不可逆電穿孔(irreversible electroporation)效應(yīng)，致使場區(qū)內(nèi)細胞凋亡(apoptosis)^[4]，而由于此原理并非經(jīng)由高熱，消融區(qū)中組織架構(gòu)及細胞間質(zhì)仍能保持型態(tài)的完整。這樣的消融方式除了能有效滅除腫瘤之外，在動物實驗中也已確定治療區(qū)內(nèi)及外圍血管、神經(jīng)、膽管等結(jié)構(gòu)可以保持無損^[5]，藉由納米刀，我們因此能夠安全地治療位于高危地區(qū)的腫瘤，同時得以避免熱沈效應(yīng)(heat sink effect)對消融范圍的影響，而得以消融鄰近大型血管的肝癌 [6,7]。納米刀的問世，使得消融治療被提升到另一境界，更加安全有效。

2 方法

納米刀系統(tǒng)在2006年取得FDA認證，在亞洲濫觴于中國臺灣地區(qū)，臺灣大學(xué)附設(shè)醫(yī)院自2010年開始運用于肝膽胰腫瘤消融，為了確立此新技術(shù)適當?shù)闹委熯m應(yīng)證以及驗證其安全性，本院于2011年起進行了一個單中心前瞻性研究，對于腫瘤鄰近膽管、血管且不適手術(shù)之肝癌病患，在取得知情同意后進行納米刀消融治療，術(shù)后每 3 個月隨訪。本研究收案適應(yīng)證如下：病患肝硬化程度為Child A-B，肝癌位于總膽管或是左右肝內(nèi)膽管5mm以內(nèi)，同時距門脈或左右門脈5mm以內(nèi)者，腫瘤大小5cm之內(nèi)，數(shù)量3顆之內(nèi)，無肝臟外惡性腫瘤存在，無凝血不良異常，無心臟病史，無體內(nèi)金屬植入物如起搏器或金屬支架，同時也必須通過全身麻醉風(fēng)險評估。本研究經(jīng)由臨床試驗倫理委員會批準，并注冊于clinicaltrials.gov (201010036D)。主要研究終點為納米刀治療肝癌后之安全性及有效性，次要終點則為治療后之復(fù)發(fā)率以及存活率。

在治療過程方面，所有治療皆是使用2.1版本納米刀主機(Nanoknife system; Angiodynamics, NY)，以及 2～6只19G 的治療探針，使用電壓上限為3000伏特，電流上限為50安培，每兩針間之脈沖數(shù)量為90～180次，電脈沖長度為70微秒^[8-10]。以這些探針平行插入腫瘤或腫瘤外圍，形成一高壓電場包覆住整個腫瘤，以進行治療，有未竟之處則另行移動針位，直至整個腫瘤含周圍5～10mm安全范圍均被消融為止。

治療期間病患必須全程接受全身插管麻醉及深度肌肉松弛處理，否則電脈沖將引起肌肉劇烈收縮損傷及針尖移位等危險，同時每個電脈沖必須經(jīng)由心律同步器(synchronizer; AccuSync, Milford, CT, USA)導(dǎo)引^[11]，跟隨心跳在心博不反應(yīng)期放送，以減少誘發(fā)心律不整的危險^[12]，治療期間均由麻醉科醫(yī)師嚴格監(jiān)控。

探針置入方式可為經(jīng)皮穿肝操作、開腹操作以及腹腔鏡下操作，整個下針過程都在超聲導(dǎo)引下進行。而下針方式之選擇為根據(jù)影像導(dǎo)引的清楚程度來決定。本研究中所使用之探針原則上針尖長度2cm，兩針之針距為2cm，釋放電壓為1500V/cm，這也是臨床上最適合肝癌消融之參數(shù)組合^[13]，不過這些參數(shù)仍會因?qū)嶋H上腫瘤與外圍組織相關(guān)位置或是根據(jù)電擊效果而有所調(diào)整。經(jīng)由主機軟件之仿真消融范～圍，可決定所需使用的探針數(shù)量以及下針位置(圖 1)，術(shù)者必須調(diào)整針位，用針數(shù)量以及相關(guān)參數(shù)來使得模擬消融區(qū)能涵蓋腫瘤，如此方可開始進行不可逆電穿孔治療 ^[14,15] 。當然下針之后也務(wù)必確保各針體保持齊頭平行，同時針尖沒有穿刺經(jīng)過血管，同時最好離開臟器及管道5mm以上。針尖不平行將導(dǎo)致不可逆電穿孔區(qū)范圍縮小，增加局部復(fù)發(fā)率^[16]，而穿刺血管有術(shù)后出血之風(fēng)險，納米刀針體在反復(fù)消融之時，有時溫度會上升，距離臟器及管道太近有熱損傷之虞。在本研究中，所用針數(shù)平均為3.5±0.88枚(2～5枚)。

圖 1 依腫瘤形狀大小(黃圈)，軟件會建議我們使用探針數(shù)(4針)，以及布針方式，在設(shè)定參數(shù)完畢后，將提供消融區(qū)范圍的建議(灰圈)

本研究中所使用的平均電壓為每對電極2370伏特(1800～3000V)，平均電脈沖次數(shù)為每對電極135次(90～180 次)。治療結(jié)束后可直接拔除探針，無須進行針道消融及額外止血處置，所有病人過程生命跡象穩(wěn)定，術(shù)中有26 個病患出現(xiàn)20～30mmHg之收縮壓上升，均在脈沖結(jié)束后恢復(fù)。

術(shù)后一天內(nèi)收集尿液檢查，心電圖，并進行全血細胞計數(shù)、血清生化、電解質(zhì)、甲胎蛋白及肌肉酵素分析，首周內(nèi)每2天進行一次，2周及1個月后進行兩次計算機斷層檢查以偵測并發(fā)癥有無，術(shù)后每3個月進行一次隨訪。成功消融(technical success)是指術(shù)中所有下針電極對之預(yù)計治療脈沖數(shù)均能成功完成，消融范圍涵蓋腫瘤，且術(shù)后3個月內(nèi)顯示腫瘤及外圍區(qū)域增強消失，而局部復(fù)發(fā)(local recurrence)以術(shù)后造影影像在消融區(qū)外圍1cm之內(nèi)出現(xiàn)存活病灶來判定。

3 結(jié)果

2011年至2013年本研究總共收案32位病人，22為男性，10位女性，平均年齡為58.6歲(表1)，14人為乙型肝炎患者，10人為丙型肝炎患者，肝硬化程度 Child-Pugh Score A級為20人，B級為12人，6人為復(fù)發(fā)性肝癌，其中4 人接受過手術(shù)治療，4人接受過射頻消融，2人因阻塞性黃疸于總膽管內(nèi)置放塑料質(zhì)支架，至術(shù)前所有病患膽色素均正常，平均甲胎蛋白血中濃度為224.5ng/ml(18～533ng/ml)。

表1 病人基本數(shù)據(jù)

 

病患共進行35次納米刀治療(其中3人有2顆腫瘤)，其中28人進行經(jīng)皮治療，2人開腹治療，2人于腹腔鏡下治療，平均隨訪期為22個月(14～32 個月)，術(shù)后病理證實2人為肝癌合并膽管細胞癌，1人同時有1顆肝癌，1顆大腸癌肝轉(zhuǎn)移，故本研究中共治療肝細胞癌32顆，合并膽管細胞癌2顆，轉(zhuǎn)移性大腸癌1顆。腫瘤大小平均為2.2cm(1.0～4.4cm)，85.7%(30/35)的腫瘤小于3cm。其中有12顆腫瘤同時貼近膽囊5mm之內(nèi)，有11顆貼近大小腸壁，4顆貼近胃壁。

經(jīng)皮穿肝治療消融時間主要還是跟下針數(shù)量有關(guān)，平均下針時間為11分鐘(5～19 分鐘)，納米刀治療時間為36 分鐘(12～46 分鐘)，和開腹治療下針與治療時間無差異，腹腔鏡導(dǎo)引下針時間延長為21分鐘(18～24分鐘)，而治療時間則無異。

在治療中超聲下可見高回音氣泡聚集在探針周圍，術(shù)后30分鐘內(nèi)有部分腫瘤出現(xiàn)低回音變化，但大多數(shù)腫瘤在術(shù)后初期無超聲學(xué)上影像改變。30分鐘后，80%(28/35)的消融區(qū)會出現(xiàn)會出現(xiàn)高回音外圈，可能為周圍水腫所致。

納米刀成功消融率為91.4%(32/35)，其中一位病患雖完成消融，但影像上無變化，事后證實為機組故障，腫瘤也未完全消融。另兩位肝癌病患經(jīng)皮治療術(shù)后3個月證實未完全消融，雖然術(shù)后甲胎蛋白曾下降至正常，且治療1個月后之影像均無殘余腫瘤跡象，由此可知納米刀治療近期內(nèi)造影影像并無法正確診斷成功與否。這兩位病患的腫瘤均大于為4cm，各使用了5根探針治療，此3位病患均再次接受納米刀或是射頻消融治療并完全消融。

術(shù)后疼痛方面輕微，經(jīng)皮及腹腔鏡治療者僅使用acetaminophen(1000mg/d)1～4 天，兩名開腹病患使用hydromorphone針劑(10mg)注射2及3次，之后各使用acetaminophen4天即可，術(shù)后住院日數(shù)于經(jīng)皮及腹腔鏡治療病患平均為1.5天(1～4天)，開腹病患為4天(3～5 天)。術(shù)后所有病患無出血，無感染，無氣胸或臟器受損癥狀，一位開腹病患出現(xiàn)中量右側(cè)胸水，呈現(xiàn)微喘，經(jīng)抽取后改善，另一位肝硬化病患在經(jīng)皮術(shù)后出現(xiàn)腹水，于術(shù)后7天就醫(yī)，經(jīng)保守療法后改善出院?？傆?0天內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率為6.2%(2/32)，無嚴重并發(fā)癥，無死亡例。

2位出現(xiàn)并發(fā)癥病患均為乙肝患者，肝硬化B級，均有糖尿病病史，均為肝臟手術(shù)后復(fù)發(fā)病患，腫瘤一在第四段，大小為2.8cm，開腹下以4只探針進行治療，一在第七段，大小為3.2cm，以5只探針進行經(jīng)皮治療。由于并發(fā)癥數(shù)量太少以致難以分析，不過，可見病毒性肝硬化病患，具糖尿病病史，曾經(jīng)手術(shù)切除后復(fù)發(fā)者，進行開腹式治療，大腫瘤及使用多探針似乎較好發(fā)并發(fā)癥。術(shù)后血液分析可見首日低度白血球上升，總膽紅素值上升0.6 mg/dl (0.2～1.3mg/dl)，AST 上升90IU/L(45～792IU/L)，ALT上升122IU/L(59～875IU/L)，alkaline phosphatase上升12IU/L(-2～145IU/L)，肌肉酵素creatine kinase上升達140IU/L(12～210IU/L)，但96.9%病患均在7日內(nèi)恢復(fù)正常。其他術(shù)后心電圖變化，腎臟功能指數(shù)或是尿液分析均為正常，一個月內(nèi)影像上未見膽管受損跡(圖2)，也無肝臟缺血壞死區(qū)出現(xiàn)，但無肝內(nèi)膿瘍出現(xiàn)。

圖2 62 歲男性肝癌病患在接受手術(shù)及射頻消融后于總膽管及門脈旁復(fù)發(fā)，(A)3cm×2.8cm 大小腫瘤(箭頭處)直接貼近肝門；B)消融后6個月腫瘤消失，消融區(qū)縮小明顯，鄰近膽管無擴張

平均整體存活期為22個月(14～32 個月)，2個病人在術(shù)后第6及第9個月發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)(6.2%)，2個病人在第9及第18個月于肝內(nèi)他處出現(xiàn)復(fù)發(fā)(6.2%)，這4個病人均接受后續(xù)射頻消融治療成功，所有病患無惡化存活期為 20.8 個月(14～32個月)。

本研究中所治療之腫瘤均貼近血管，隨訪期間也未見血管狹窄或栓塞(圖3)，影像上也未見受波及膽管進一步擴張或狹窄，只有一位在第9個月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的病患，出現(xiàn)輕微膽管擴張，但無膽紅素上升之異常。在12個貼近膽囊及15個貼近腸胃壁的腫瘤消融之后，僅有一位(8.3%)在術(shù)后超聲中出現(xiàn)無癥狀的膽囊壁水腫，而在1個月后改善，無任何腸胃道受損或消化受影響的跡象。兩人術(shù)前曾放置膽管內(nèi)塑料質(zhì)支架，術(shù)后移除時經(jīng)檢視支架無損傷，移除后也不再黃疸。

圖3 55 歲男性肝癌病患在接受射頻消融后右肝靜脈及右側(cè)門脈旁復(fù)發(fā)，(A)2cm×1.5cm 大小腫瘤(箭頭處)直接侵犯右肝靜脈;(B)消融后 6 個月血管內(nèi)及血管側(cè)腫瘤消失，僅余前度射頻消融遺跡，鄰近血管無損傷

4 討論

納米刀是一個相對新穎的消融工具^[17]，在許多臨床前及臨床研究中均提出有可能保全腫瘤周邊重要結(jié)構(gòu)以及避免熱沈效應(yīng)^[4,18-20]。而所運用的電穿孔效應(yīng)(electroporation)，指的是細胞膜在非?？焖伲唠妷旱亩啻坞娒}沖下，出現(xiàn)穿孔，以致通透性改變的過程^[21-23]，當供給電壓夠高，脈沖夠長之時，會出現(xiàn)不可逆電穿孔效應(yīng)，讓細胞呈現(xiàn)凋亡^[23]，不過一旦電壓過大，則會出現(xiàn)高熱，致使組織受熱凝固性壞死^[45]，如此則完全失去電穿孔效應(yīng)的意義。所以納米刀治療技術(shù)能不能達到最佳的不可逆電穿孔效應(yīng)，取決于術(shù)者必須調(diào)整脈沖數(shù)量、電壓、脈沖長度、電極位置和數(shù)目等多種參數(shù)，相對比傳統(tǒng)消融復(fù)雜。

Al-Sakere^[24]最早證實不可逆電穿孔治療可以用來消融腫瘤，該團隊成功治療了小鼠皮下肉瘤，同樣的成效在其他疾病模式如肝癌也被證實^[25]，而接著在Charpentier和其他專家的若干豬只實驗中則觀察到本療法似乎不會造成嚴重的膽管損傷及黃疸^[20,21,26]。這些結(jié)果都鼓勵了后來醫(yī)師將之使用在高危位置腫瘤消融上。Thomson^[27] 在2011年最早提出臨床上安全性相關(guān)報告，他整理了38個各種不同腫瘤治療經(jīng)驗，證實納米刀治療之副作用效果都是可接受的。而在2014年Silk也發(fā)表研究指出以納米刀治療轉(zhuǎn)移性肝腫瘤對鄰近1cm內(nèi)膽管影響有限^[28]。

本研究則聚焦在貼近主要膽管及血管的原發(fā)性肝癌消融上，我們證實即使腫瘤僅距膽管血管5mm之內(nèi)，沒有任何膽管或血管在納米刀治療后出現(xiàn)變化，同時也沒有出現(xiàn)相關(guān)癥狀，生化指標均只有短期的變化，其他安全指數(shù)如腎臟功能、血細胞數(shù)量均未見受影響，術(shù)后也未見心電圖異常以及肌肉酵素上升。病患中僅有2人出現(xiàn)中度以下并發(fā)癥(6.2%)，同時無死亡病例，可見在適當?shù)氖褂孟?，納米刀對肝癌病患即使是有 Child B級肝硬化，安全性是可以確認的。而這并發(fā)癥比例，和在安全位置進行射頻消融相差無幾^[29]。

在治療效果方面，本研究中治療對象均為5cm以下，貼近血管之肝癌，而整體結(jié)果比之前 Narayanan 團隊發(fā)表同樣經(jīng)皮納米刀治療結(jié)果為佳(無惡化存活11.6個月)^[11]，由于病患數(shù)量不夠多，我們無法判斷不同治療途徑對并發(fā)癥以及治療效果的差別，然而根據(jù)其他研究指出^[18,27]，經(jīng)皮似乎比開腹消融有較高的局部復(fù)發(fā)機會，例如 Cannon^[16]和Silk^[28]主要以經(jīng)皮計算機斷層導(dǎo)引進行，出現(xiàn)40%～50% 的局部復(fù)發(fā)率，而Kingham等人^[18] 以外科方法為主進行肝癌納米刀治療，卻能達到6%局部復(fù)發(fā)率。雖然本研究絕大部分病患接受超聲導(dǎo)引納米刀治療，完全消融率以及局部復(fù)發(fā)率都接近以外科方法進行的治療結(jié)果，這顯示經(jīng)皮超聲應(yīng)該也是一種精準可行的納米刀導(dǎo)引工具，而且能提供更低的治療侵入性。

綜觀納米刀治療有幾個與傳統(tǒng)消融相異的特點 ：第一，納米刀系統(tǒng)治療時病人需要接受全身插管麻醉以及完全肌肉松弛處理^[9]。其二是治療相對昂貴，所以僅建議使用于傳統(tǒng)消融不適合之部位。第三是下針技術(shù)難度較高，納米刀僅19G 粗，針身柔軟，維持穩(wěn)定直進不易，同時使用時必須多針平行下針。第四為所需應(yīng)用的參數(shù)繁多，主機操作的復(fù)雜度，遠大過傳統(tǒng)冷熱消融，稍有失調(diào)，不是效果不好，便是發(fā)熱產(chǎn)生副作用^[30-34]。最后，納米刀治療范圍與傳統(tǒng)消融比較下顯得較小，在目前有限的臨床經(jīng)驗中，已經(jīng)得知納米刀較適于用來治療小于3cm 的腫瘤^[14,16]，3cm以上完全消融率也低，并發(fā)癥也高，這是目前還無法克服的部分^[16,27,35]。

5 結(jié)論

在這個前瞻性臨床試驗中，我們對貼近膽管的肝癌進行超聲導(dǎo)引納米刀消融，其中大部分病患為經(jīng)皮穿肝操作，少部分為開腹操作或腹腔鏡下進行，在全身麻醉及肌肉松弛下，與心律同步地進行每次電擊治療。術(shù)后并發(fā)癥比例甚低，完全消融率及局部復(fù)發(fā)率可與位在安全區(qū)域腫瘤進行傳統(tǒng)熱消融的結(jié)果比肩。我們認為在熟練的操作及對不可逆電穿孔原理通盤了解的準備下，納米刀對肝癌將是安全，且療效優(yōu)良的工具。

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收稿日期 ：2015-03-12